AI发现两种药物中的“无用”成分

一般的药物中含有不少“非活性”成分，这些成分被添加到药片中，使药片的味道更好，药效更持久，并稳定药片中的活性成分。

但这些看似“无用”的添加剂实际上却可能有能力影响药物效用：增强药效，或在某些病人中引发过敏。

近日，麻省理工学院的研究人员发现，两种不活跃的成分可能实际上提高药物强度，有利于一些病人。

在3月17日《Cell Reports》公布的一项研究报告中,研究人员报告说,维生素A棕榈酸酯(一种常见的补充剂)和树胶脂(一种受欢迎的药片和口香糖的上光剂)可以让成百上千的药物更有效，从凝血剂和抗癌药物到非处方止痛药。

他们还概述了一种方法，使用机器学习来寻找其他非活性成分与未开发的治疗价值。

“你摄入的任何东西都有潜在的影响，但要把这种影响追踪到分子水平可能是一项艰巨的工作，”该研究的资深作者、机械工程系助理教授、布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)胃肠病学家Giovanni Traverso说。

“机器学习为你提供了一种缩小搜索空间的方法。”

研究人员选择将他们的研究重点放在两种已知在药物传递中起重要作用的蛋白质上:转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和代谢蛋白UDP-葡萄糖醛酸转移酶-2B7 (UGT2B7)。

其中一种或两种都参与调节美国食品和药物管理局(FDA)批准的近1900种药物中20%的药物的影响。

研究人员想知道FDA批准的800种食品和药物添加剂中是否有任何一种会影响这两种蛋白的功能。

手工筛选全部800种化合物既繁琐又昂贵。因此，他们建立了一个计算机平台来为他们做这项工作，采用了制药公司用来排除药物间相互作用的一种方法。

他们向系统提供了FDA 800种非活性成分的化学结构，以及数百万种已知会干扰酶功能的药物和其他化合物。

然后，他们要求该平台预测哪些食品和药物添加剂最有可能干扰P-gp和UGT2B7，通过让更多的P-gp进入体内，或者像UGT2B7那样减慢药物的退出速度，从而改变药物的效力。

机器学习使研究人员能够快速比较数百万种药物和非活性成分，以确定最有可能产生效果的添加剂。

出现了两个最佳候选：作为P-gp预测抑制剂的维生素A棕榈酸酯，和作为UGT2B7预测抑制剂的松香酸，后者是树胶脂(基本上是树液)的成分。

接下来，研究人员在实验室里对电脑的预测进行了物理测试。在一项实验中，他们先给老鼠补充维生素A的水，然后再给它们正常剂量的凝血剂华法林(warfarin)。

通过一个简单的血液测试，他们证实老鼠多吸收了30%的药物，这是一个强有力的迹象，表明维生素A提高了华法林的吸收。

在第二个实验中，他们用一种物质处理一小片猪肝，这种物质在UGT2B7消化时失去了荧光的能力。

加入松香酸后，该物质继续发出荧光。

药物开发人员使用该测试来确认这种药物作为一种酶抑制剂，而这里，研究人员证实，事实上，正如预测的那样，松香酸以UGT2B7为靶点。

Traverso说，虽然没有实际的药物测试，但结果表明，如果将树胶脂与布洛芬等常用止痛药一起服用，可以增强其强度，就像维生素A在小鼠体内对华法林的作用一样。

机器学习：让药物研发更省事

机器学习方法正越来越多地帮助识别和设计新药。

在最近的一项发现中，麻省理工学院的研究人员使用了一种深度学习算法，在“药物再利用中心”(Drug repurusing Hub)中发现了一种全新的抗生素。“药物再利用中心”是一个已批准或正在审查供人类使用的化合物数据库。

作为一种被提议的糖尿病治疗方法，这种化合物隐藏在眼皮底下，属于“灯下黑”。因为该算法对杀菌剂应该是什么样子没有成见，所以这种药物才被识别出来。

就像药物再利用中心一样，FDA的非活性成分清单对药物开发人员具有很大的吸引力。

该研究的主要作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)博士后Daniel Reker说，这些成分已经上市了，尽管它们还没有获得新用途的批准。

如果发现一种有希望的生物学关联，这一发现可以迅速转移到临床试验中。相比之下，测试实验室合成或发现的新分子的安全性可能需要数年时间，FDA也通常需要数年时间来对一种新药进行审查。

Reker说:“虽然需要进一步的测试来了解这些影响对人类的影响有多强，但是我们的算法得出的新结论可能会产生立竿见影的效果。”

“药物发现是一个漫长而昂贵的过程，我们很高兴机器学习可以帮助提高几率。”

研究小组对非活性成分的潜在影响产生了兴趣。此前，一名患有乳糜泻的Traverso患者在服用一种后来被发现含有谷蛋白的药物后病情加重。

Traverso和他的同事们想知道还有哪些被认为是惰性的成分可能会影响病人。

他们仔细研究了在美国销售的大约42000种药物的成分表，发现超过一半的药物至少含有一种糖，患有肠易激综合症的人被告知要避免食用这种糖;45%含有乳糖;三分之一含有一种与过敏反应有关的食用染料。

研究人员警告说，虽然一粒药可能含有的成分不足以引起麻烦，但服用多种药物的患者可能会累积这些成分。

他们去年在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上发表了他们的发现。

研究人员认为，除了维生素A棕榈酸酯和树胶脂之外，还有其他有益化合物可能有待发现。

“随着机器学习使我们更接近一种更加个性化的医疗形式，医生将能够通过考虑患者的饮食、药物中的非活性成分和其他因素来更有效地治疗患者，”Reker说。

这项研究的部分资金由MIT-IBM沃森人工智能实验室和美国国立卫生研究院提供。

责任编辑：武京生